Spiroindolon KAE609 dla malarii Falciparum i Vivax AD 7

Średni okres półtrwania w osoczu dla eliminacji KAE609 po ostatniej dawce wynosił 20,8 godzin (zakres od 11,3 do 37,6 godziny u pacjentów z malarią P. vivax i od 13,7 do 25,6 godziny u pacjentów z malarią P. falciparum). Nie było istotnych różnic w oszacowaniach zmiennych farmakokinetycznych pomiędzy dwiema kohortami pacjentów lub między pierwszą a ostatnią dawką. Współczynniki akumulacji, obliczone jako AUC0-24 w dniu 3 podzielone przez AUC0-24 w dniu 1, były zgodne z oczekiwaniami względem końcowego okresu półtrwania dla eliminacji KAE609 (średni stosunek, 1,56 w kohorcie P. vivax i 1,60 w kohorty P. falciparum). Mniej niż 0,02% podanej dawki zostało wydalone w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Ponieważ odpowiedzi terapeutyczne były jednolite, nie ustalono zależności między ekspozycją na lek a wynikiem parazytologicznym (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Dyskusja
Spiroindolonowy środek przeciwmalaryczny KAE609 wykazał szybką skuteczność w leczeniu malarii falciparum i vivax w tym badaniu fazy 2 przeprowadzonym w Tajlandii. Do tej pory najbardziej szybko działającymi środkami przeciwmalarycznymi były artemizyniny; jednak te wstępne dane sugerują, że KAE609 może wpływać na jeszcze szybszy klirens pasożyta, w tym u pacjentów z infekcją P. falciparum oporną na artemizynę. Średni okres półtrwania klirensu pasożyta po podaniu KAE609 w kohorcie P. falciparum wynosił 0,90 godziny (zakres międzykwartylowy, 0,78 do 1,07). Dla porównania tylko 19 z 5076 pacjentów (<1%) z malarią falciparum w Azji Południowo-Wschodniej, którzy byli leczeni doustnie artesunatem i podobnie oceniani, miało okres półtrwania w fazie eliminacji pasożyta krótszy niż godzina. Odkrycie to potwierdza obserwacje in vitro, że KAE609 zabija pasożyty pierścienia8, a zatem zapewnia wiele farmakodynamicznych korzyści zapewnionych przez pochodne artemizyniny, w szczególności szybkość rozwiązywania objawów. KAE609 ma również aktywność gametocytoidową P. falciparum in vitro10, a zatem może mieć właściwości blokujące transmisję. Aktywność przeciw P. vivax była również szybka (średni okres półtrwania w fazie eliminacji pasożyta 0,95 godziny, zakres międzykwartylowy od 0,85 do 1,14).
To badanie było zbyt małe, abyśmy mogli wyciągnąć prawidłowe wnioski dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Nudności były najczęstszym zgłoszonym działaniem niepożądanym, ale jego nasilenie oceniono jako stopień 2 tylko u jednego pacjenta. Trzech pacjentów wymiotowało, co jest powszechne w ostrej malarii. Podwyższony poziom enzymów wątrobowych wystąpił u trzech pacjentów. Podwyższone poziomy aminotransferaz mogą również wystąpić u pacjentów z ostrą malarią, więc konieczne będzie przeprowadzenie znacznie obszerniejszych badań, aby w pełni ocenić profil bezpieczeństwa i zdarzenia niepożądanego tego nowego leku przeciwmalarycznego Niezawodne wchłanianie i średni końcowy okres półtrwania wynoszący 20,8 godzin w przypadku eliminacji KAE609 podtrzymują schemat dawkowania raz dziennie. Ekspozycja (oceniana za pomocą Cmax i obszaru pod krzywą) była dwa do trzech razy większa u pacjentów w badaniu jak u osób zdrowych przy tej samej dawce.11 Badane są mechanizmy leżące u podstaw różnic w ekspozycji. Odporne na spiroindolony izolaty P. falciparum niosące mutacje w PfATP4 można wybierać in vitro, 8 i konieczne będzie łączenie KAE609 z niezawodnie skutecznym drugim lekiem w celu zapewnienia ochrony przed pojawieniem się lekooporności.
Podsumowując, wykazano, że spiroindolon KAE609, pierwszy w swojej klasie środek o nowym mechanizmie działania w oparciu o hamowanie PfATP4, wykazuje szybką aktywność przeciwmalaryczną.
[przypisy: pomoc psychologiczna, psycholog poznań, anatomia palpacyjna ]

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna pomoc psychologiczna psycholog poznań