Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 9

W obecnym badaniu zaobserwowaliśmy, że wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej był wyższy w przypadku neratinibu plus paklitakselu niż w przypadku trastuzumabu i paklitakselu. Niedawna metaanaliza prób terapii neoadiuwantowej u uczestników z rakiem piersi HER2-dodatnim wykazała ogólną liczbę patologicznych odpowiedzi całkowitych wynoszącą 39% przy pojedynczych lekach skierowanych przeciwko HER2, które zostały połączone z chemioterapią opartą na taksanach antracykliny.25 W naszym badaniu , wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej wśród uczestników z rakiem HER2-dodatnim w grupie kontrolnej (która otrzymywał trastuzumab plus paklitaksel) wynosił 23% (Tabela 2); odsetek ten wynosił 33% wśród pacjentów z rakiem HER2-dodatnim, z niedoborem receptorów hormonalnych i 17% wśród pacjentów z dodatnim dla HER2 rakiem z receptorem hormonalnym. Wskaźniki te są niższe niż te obserwowane w terapii opartej na trastuzumabie w poprzednich próbach terapii neoadjuwantowej u uczestników z rakiem piersi HER2-dodatnim.26 Nie było oczywistych różnic w odniesieniu do charakterystyki pacjentów w naszym badaniu w porównaniu z innymi badaniami terapia neoadjuwantowa. Metoda zastosowana w naszym badaniu, w tym wystandaryzowana, rygorystyczna analiza tkanki po terapii neoadiuwantowej, 27 mogła przyczynić się do niższych wskaźników patologicznej odpowiedzi całkowitej, niż zaobserwowano w innych badaniach.
Jak można się było spodziewać, 6,28-30 biegunka była najbardziej problematycznym działaniem niepożądanym związanym z neratynibem, uzasadniającym agresywną opiekę wspomagającą. W związku z tym intensywny obowiązkowy schemat profilaktyki biegunki z zastosowaniem loperamidu w dużych dawkach na początku badania i późniejszego zmniejszania stężeń został oceniony w ramach Narodowego Fizycznego Adiuwantu Piersiowego i Kiszkowego (NSABP) FB-7 etap 1, w którzy pacjenci mieli częste biegunki, które były ograniczone do stopnia 2.30 Profilaktycznie loperamid w dużych dawkach z neratynibem jest dalej oceniany w trwającej próbie terapii adiuwantowej (ClinicalTrials.gov number, NCT02400476).
Na podstawie naszych wyników badań i innych danych klinicznych, badanie 3 fazy neratinibu jako terapii neoadjuwantowej posuwa się naprzód w następstwie programu I-SPY 3, którego celem jest generowanie przyspieszonej aprobaty po uzyskaniu wskazówek od Food and Drug Administration.31, 32 Chociaż wyniki naszego badania przewidują 79% prawdopodobieństwo powodzenia neratynibu w fazie 3 próby leczenia neoadjuwantowego u pacjentów z nowotworem ujemnym na receptor HER2, bez receptora hormonalnego, wymagana jest zmodyfikowana konstrukcja, aby odzwierciedlić obecny standard. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 9”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 8

W grupie kontrolnej zmniejszenie dawki lub przerwy wystąpiły u 12% pacjentów. Łącznie 11% pacjentów w grupie neratynibu, w porównaniu z 1% pacjentów w grupie kontrolnej, wcześniej przerwała leczenie (tj. Podczas fazy taksanowej) z powodu efektów toksycznych (Tabela 3). Dyskusja
W tym artykule opisujemy skuteczność, prowadzącą do kontynuacji do fazy 3 testowania eksperymentalnej terapii składającej się z paklitakselu i neratynibu, a następnie doksorubicyny i cyklofosfamidu u pacjentów z rakiem piersi o wysokim ryzyku, który charakteryzował się dodatnim dla HER2 hormonem receptor-biomarker negatywny podpis. W odniesieniu do tego podtypu molekularnego wykazano, że neratynib przewyższa obecny standard opieki, trastuzumab, z wysokim stopniem prawdopodobieństwa (95%), mierzonym oszacowanym średnim wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi patologicznej wynoszącym 56% w neratinibu. grupa w porównaniu do 33% w grupie kontrolnej. Jeśli chodzi o główny cel badania, który miał ułatwić szybką identyfikację par czynników i profili biomarkerów, które mogą odnieść sukces w kolejnych badaniach fazy III, szacowano, że reżim neratynibu ma 79% prawdopodobieństwo statystycznego sukcesu w badanie fazy 3 terapii neoadjuwantowej na podstawie wyników obserwowanych w grupie eksperymentalnej, która obejmowała 115 uczestników. Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 8”

Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 7

Wystąpiło 91% prawdopodobieństwo przewagi neratinibu nad standardową terapią i 65% przewidywane prawdopodobieństwo sukcesu w fazie 3 próby. Podobnie, wśród wszystkich pacjentów z rakiem HER2-dodatnim (niezależnie od statusu receptora hormonalnego), wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej wynosił 39% w grupie neratynibu, w porównaniu z 23% w grupie kontrolnej (Figura 2B). Prawdopodobieństwo przewagi neratinibu nad standardową terapią wynosiło 95%, z przewidywanym 73% prawdopodobieństwem sukcesu w 3 fazie terapii neoadiuwantowej. Wydaje się, że pacjenci, u których stwierdzono najwyższą ocenę ryzyka (kategoria 2) w teście z genem 70, mają pewną korzyść z neratinibu w porównaniu z kontrolą, przy porównywalnych wskaźnikach pełnej odpowiedzi patologicznej wynoszącej 48% w porównaniu do 29% (rysunek 2D). ), 93% prawdopodobieństwo przewagi neratinib nad standardowym leczeniem i 72% przewidywane prawdopodobieństwo sukcesu w fazie 3 próby. Uczestnicy wykazali bardzo małą aktywność u pacjentów z HER2-ujemnym rakiem z receptorem hormonalnym lub z rakiem HER2-ujemnym, bez receptorów hormonalnych, zwłaszcza u pacjentów, którzy zostali zaklasyfikowani jako osoby z kategorii wysokiego ryzyka w kategorii na poziomie 70. -geny profil (tabela 2); algorytm adaptacyjnej randomizacji przestał przypisywać pacjentów z tymi podtypami, aby przyjmować neratinib podczas trwania badania (Tabela S2 w Dodatku Dodatkowym). Continue reading „Adaptacyjna Randomizacja neratynibu we wczesnym raku piersi ad 7”

Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 2

W kwietniu 2011 roku zastąpiono PCV7 13-wartościowym PCV (PCV13). Bezpośrednie i pośrednie korzyści PCV7 – zmniejszenie liczby zachorowań wśród małych dzieci, które otrzymują szczepionkę7,8 oraz wśród starszych dzieci i dorosłych, odpowiednio 8-10 lat – zaobserwowano w wielu krajach o wysokim dochodzie. Większość pneumokoków opornych na antybiotyki to serotypy zawarte w PCV; tak więc po wprowadzeniu PCV obserwuje się zmniejszenie częstości inwazyjnej choroby pneumokokowej opornej na antybiotyki.11,12 Dzieci w krajach afrykańskich mają jednak wyższy odsetek chorób pneumokokowych i serotypów niż dzieci w innych krajach13; dlatego zalety PCV mogą być różne. Ponadto, pośrednie skutki mogą być osłabione wśród osób w krajach afrykańskich, które cierpią na choroby współistniejące, takie jak zakażenie HIV. Continue reading „Wpływ szczepień na inwazyjną chorobę pneumokokową w Afryce Południowej AD 2”

Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad 6

Nie było istotnej różnicy między grupami w skumulowanej liczbie żywych urodzeń, w tym wszystkich transferach zamrożonych zarodków wykonanych w ciągu 12 miesięcy po początkowym transferze (P = 0,30) (tabela S9 w dodatkowym dodatku). Wyniki analiz post-hoc poddanych takiemu traktowaniu i analizie według protokołu były zgodne z wynikami analizy zamiaru leczenia. Dodatkowa analiza post hoc wykazała, że ciężar urodzeniowy singletonu w grupie zamrożonych zarodków był wyższy niż w grupie świeżego zarodka (P = 0,005) (tabela 3).
Dyskusja
W tym obszernym badaniu z udziałem niepłodnych kobiet z zespołem policystycznych jajników, częstości żywych urodzeń i pojedynczych żywych narodzin po zamrożonym transferze zarodków były znacznie wyższe niż częstości po przeniesieniu świeżego zarodka. Różnica między grupami była mediowana przez znacznie niższy wskaźnik utraty ciąży w grupie zamrożonych zarodków. Częstość występowania zespołu hiperstymulacji jajników była istotnie niższa w przypadku transferu zamrożonego zarodka, chociaż wskaźnik stanu przedrzucawkowego był wyższy. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w częstości występowania innych powikłań związanych z ciążą lub noworodków. Continue reading „Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad 6”

Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad 5

Dane kategoryczne zostały przedstawione jako częstotliwość i procent; różnice w tych pomiarach między badanymi grupami oceniono za pomocą analizy chi-kwadrat, z użyciem dokładnego testu Fishera dla spodziewanych częstotliwości mniejszych niż 5. Ciągłe dane wyrażono jako średnie (. SD), z sumą rang Wilcoxona test różnic między grupami. Zastosowaliśmy wieloczynnikową regresję logistyczną, aby dostosować się do efektu miejsca badania i podstawowych cech. Przeprowadziliśmy także analizy post hoc danych od pacjentów, którzy otrzymali leczenie, oraz od osób, które przestrzegały protokołu badania (tabele S3, S4 i S5 w Dodatku uzupełniającym). Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.2 (SAS Institute). Wyniki
Badaj pacjentów
Tabela 1. Continue reading „Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad 5”

Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników czesc 4

W przypadku pacjentów, którzy zostali przydzieleni do grupy zamrożonych zarodków, po odszczepieniu oocytów nie podano wsparcia dla fazy lutealnej, a zarodki dnia 3 były zamrożone w celu późniejszego przeniesienia. Doustny walerianian estradiolu (Progynova, Delpharm Lille) podawano w celu przygotowania endometrium w dniu 2 lub 3 drugiego cyklu menstruacyjnego po pobraniu oocytów. Domięśniowo podawano progesteron w dawce 80 mg na dobę, gdy grubość endometrium osiągnęła 8 mm lub więcej lub według uznania lekarza, jeśli grubość endometrium była mniejsza niż 8 mm (przy czym ta ostatnia występuje u 63 z 746 pacjentów). W dniu 4 schematu progesteronowego, zamrożono i przeniesiono dwa zamrożone zarodki 3-dniowe. Podtrzymanie fazy lutealnej walerianianem estradiolu i domięśniowym progesteronem do przygotowania endometrium trwało do 10 tygodni po zapłodnieniu. Embryo Culture, Evaluation i Selection for Transfer
Oocyty zapłodniono w przybliżeniu w 4 do 6 godzin po aspiracji pęcherzykowej za pomocą konwencjonalnej metody lub wstrzyknięcia plemników do wewnątrznaczyniowo, w zależności od jakości nasienia. Zastosowano kryteria morfologiczne do oceny zarodka.24 W dniu 3 wybrano dwa wysokiej jakości zarodki do świeżego przeniesienia23 lub poddano kriokonserwacji za pomocą witryfikacji w grupie przechodzącej przemrożone zarodki. Continue reading „Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników czesc 4”

Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników cd

Hirsutyzm określano za pomocą zmodyfikowanego wyniku Ferriman-Gallwey a większego niż 6 (w skali od 0 do 36, z wyższymi wynikami wskazującymi na zwiększony wzrost włosów) w badaniu przesiewowym.20 Hiperandrogenemię definiowano jako podwyższony poziom całkowitego testosteronu według lokalne kryteria laboratoryjne.18,21 Wszystkie laboratoryjne wartości w surowicy uzyskano w lokalnych laboratoriach w ramach oceny klinicznej i leczenia pacjentów. Polikystyczne jajniki definiowano jako obecność jajnika zawierającego 12 lub więcej pęcherzyków antralnych o średnicy 2 do 9 mm lub o zwiększonej objętości jajników (> 10 cm3) .22 Inne przyczyny hiperandrogenizmu i dysfunkcji jajeczkowania – w tym nowotwory, wrodzony przerost kory nadnerczy , hiperprolaktynemia i dysfunkcja tarczycy – zostały wykluczone. Pacjenci zostali również wykluczeni z badania, jeśli mieli historię jednostronnej wycięcia jajników, nawracających spontanicznych poronień (zdefiniowanych jako trzy lub więcej wcześniejszych spontanicznych strat ciążowych), wrodzonych lub nabytych wad rozwojowych macicy, nieprawidłowych wyników w zakresie rodzicielskiego kariotypowania lub stanów medycznych, które przeciwwskazane do wspomaganego rozrodu technologia lub ciąża. Dobrze kontrolowana cukrzyca i nadciśnienie nie stanowiły kryteriów wykluczenia. Nie było wyłączeń dla mężczyzn, a użycie nasienia dawcy było dozwolone. Wszyscy pacjenci bezskutecznie próbowali innych terapii niepłodności.
Procedury badania
Wszyscy pacjenci otrzymali znormalizowany schemat stymulacji jajników, pobieranie oocytów i nawożenie, a następnie planowane przeniesienie do dwóch dni 3 zarodków, zgodnie z zaleceniami dla tej grupy wiekowej opracowanymi przez Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu i chińskie wytyczne. Continue reading „Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników cd”

Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad

Po odzyskaniu jajników zarodki rozmraża się i przenosi do macicy po zaprogramowanym fizjologicznym cyklu zastępowania hormonu w celu przygotowania endometrium. Przy transferze świeżego zarodka leki podawane w celu stymulacji jajników lub supraphysiologic steroidy płciowe mogą zmieniać receptory endometrium9-11 i negatywnie wpływać na inwazję trofoblastyczną lub łożysko. Badania obserwacyjne wykazały, że wskaźniki ciąży pojedynczej są wyższe po przeniesieniu zamrożonego zarodka niż po przeniesieniu świeżego zarodka.13 Metaanaliza 11 badań obserwacyjnych wykazała, że ciąże z przemrożonego zarodka były związane z niższym ryzykiem porodu przedwczesnego, niskie masa urodzeniowa i śmierć okołoporodowa w porównaniu do ciąż z przeniesienia świeżego zarodka.14 Następnie małe, jednoośrodkowe, randomizowane badania porównujące obie procedury wykazały lepsze wskaźniki ciąż u kobiet z mrożonym transferem zarodków.15 Jednak dane nie pochodzą z randomizowanych badań badania mające na celu określenie różnic między tymi dwiema procedurami w zakresie liczby urodzeń żywych i powikłań w ciąży.
Zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie, aby ocenić, czy początkowy zamrożony transfer zarodków spowoduje wyższą częstotliwość żywych narodzin oraz mniej związanych z leczeniem i późniejszych powikłań ciąży niż transfer świeżego zarodka u niepłodnych kobiet z zespołem policystycznych jajników.
Metody
Projekt badania i nadzór
Uzasadnienie badania i szczegółowy protokół badania zostały opublikowane wcześniej.16 Protokół badania i plan analizy statystycznej są dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyczne w Reproductive Medical Center Shandong University i innych miejscach klinicznych. Stworzono radę monitorującą dane i bezpieczeństwo w celu nadzorowania badania. Continue reading „Świeże versus zamrożone zarodki niepłodności w zespole policystycznych jajników ad”

Amiodaron, lidokaina lub placebo w pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia czesc 4

Pierwszorzędowym wynikiem badania było przetrwanie do wypisu ze szpitala. Głównym celem było porównanie przeżywalności u biorców amiodaronu z biorcami otrzymującymi placebo, z wtórnymi porównaniami przeżycia w grupie otrzymującej lidokainę w porównaniu z biorcami placebo iu biorców amiodaronu w porównaniu z biorcami lidokainy. Drugorzędnym rezultatem było przeżycie z korzystnym stanem neurologicznym przy wypisie, zdefiniowanym jako wynik na zmodyfikowanej skali Rankina (zakres, 0 [bez objawów] do 6 [śmierć]) wynoszących 3 lub mniej, wskazując na zdolność do prowadzenia codziennych czynności samodzielnie lub z minimalna pomoc.18 Wyniki te zostały określone zarówno w populacji na protokole (analiza pierwotna), jak iw populacji, która miała zamiar leczyć. Mechanistyczne wyniki, które zostały ocenione do celów eksploracyjnych, obejmowały liczbę wstrząsów defibrylacyjnych podawanych po otrzymaniu badanego leku, powrót spontanicznego krążenia po przybyciu do szpitala, przyjęcie do szpitala, leczenie szpitalne i czas do wycofania leczenia podtrzymującego życie. Zdefiniowane podgrupy zostały zdefiniowane zgodnie ze statusem w odniesieniu do zatrzymania krążenia (obserwowane przez EMS, obserwowane przez świadka lub niepotwierdzonego), otrzymania CPR zainicjowanej przez osobę postronną (tak lub nie), miejsca aresztowania (publicznego lub prywatnego), czas do próbnego podania leku (<15 lub .15 minut), drogę podawania leku (dożylnie lub doszpikowo), grupę leczenia w równoległym badaniu ciągłych lub przerywanych uciśnięć klatki piersiowej podczas RKO, wyjściowy wskaźnik przeżycia w miejscu badania ( w kwartylach) oraz praktyka podawania leków EMS (patrz Dodatek dodatkowy).
Zdarzenia niepożądane uznano za związane z lekami, jeśli wcześniej zgłaszano je z tymi lekami 19,20 (np. Anafilaksja, zakrzepowe zapalenie żyły wymagające interwencji terapeutycznej, kliniczna aktywność napadowa i bradykardia wymagająca czasowej stymulacji serca) i jeśli wystąpiły w ciągu 24 godzin po podawanie leku. Continue reading „Amiodaron, lidokaina lub placebo w pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia czesc 4”