Mutacja null w genie hormonu wrażliwego na hormony i ryzyko cukrzycy typu 2 AD 8

Brak ektopowego przechowywania lipidów u myszy z nokautem HSL sugeruje alternatywny, ale nie scharakteryzowany, mechanizm kompensacyjny do postępowania z nadmiarem lipidów. Stężenia lipidów w surowicy również różnią się znacznie pomiędzy myszami i ludźmi: myszy z nokautem HSL mają obniżony poziom triglicerydów na czczo i wyższy poziom cholesterolu HDL niż myszy bez delecji, podczas gdy uczestnicy badania, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji delecyjnej, mieli wyższe poziomy triglicerydów na czczo i obniżali poziom cholesterolu HDL poziomy niż bez nośności. Ustalone międzygatunkowe różnice w metabolizmie lipoprotein mogą przyczynić się do tych odwróconych ustaleń poziomu lipidów. Takie różnice fenotypowe potwierdzają kluczową rolę HSL w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy u ludzi, która jest nieobecna lub inna w modelach myszy. Różnice te są zgodne z ustaleniami dotyczącymi innych genów regulujących magazynowanie lipidów, takich jak PPARG, PLIN1 i CIDEC.7,8,15-18 Pomimo względnie subtelnego fenotypu metabolicznego u myszy z nokautem HSL, profile ekspresji genów u tych myszy potwierdzają regulacyjną rolę HSL w adipogenezie i funkcji adipocytów. 11-14,19,20 Jedno z badań wykazało normalizację wartości biochemicznych w surowicy, białko-tłuszczowe. przechowywanie tkanki i ekspresja genów po leczeniu myszy z nokautem HSL agonistą PPAR-?.21 Inne badanie wykazało przywrócenie aktywności hydrolazy estru retinylu, częściową odbudowę magazynów tkanki tłuszczowej i normalizację ekspresji genów po leczeniu za pomocą dietetyczny kwas retinowy, 22 wyniki, które sugerują, że HSL może być odpowiedzialna za uwalnianie endogennych ligandów do aktywacji PPAR-?, RXR-? lub obu. Ponadto wykazano, że hydroliza lipidowo-kropelkowa lipidów komórkowych triglicerydów jest ważna w generowaniu istotnych mediatorów lipidowych dla aktywacji PPAR-? i PPAR-? w tkankach nonadipose u myszy z nokautem ATGL. [23] Wydaje się, że zarówno ATGL, jak i HSL pośredniczą w dostarczanie swoistych ligandów PPAR i RXR do tkanek tłuszczowych i nieadhezyjnych, pomimo różnic w powinowactwach i specyficzności substratu.
Chociaż zaobserwowaliśmy cechy ogólnoustrojowe, takie jak stłuszczenie wątroby, hipertriglicerydemia i insulinooporność u uczestników badania, którzy byli heterozygotyczni pod względem delecji LIPE, nie zaobserwowaliśmy cech znacznej dysfunkcji tkanki tłuszczowej; odkrycia te sugerują, że u ludzi HSL może mieć kluczowe funkcje metaboliczne w tkankach nieadhezyjnych (np. mięśniu szkieletowym, wątrobie i komórkach beta), które nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Zauważamy również, że samce myszy z nokautem HSL są sterylne, podczas gdy męski uczestnik badania, który był homozygotem pod względem delecji LIPE, miał dwoje dzieci. Konieczna jest dalsza ocena w celu ustalenia, czy istnieje zróżnicowany wpływ tej mutacji na spermatogenezę u myszy płci męskiej iu mężczyzn.
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy delecję w LIPE, która, gdy jest homozygotyczna, skutkuje całkowitym brakiem białka HSL Chociaż można się spodziewać, że defekt enzymu, który jest krytyczny dla lipolizy, spowoduje nadmierne przechowywanie lipidów, zaobserwowaliśmy coś przeciwnego, dostarczając dowodów na to, że HSL odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu adipogenezy i funkcji adipocytów. Ponadto nasze wyniki wykazały wyraźną regulację w dół genów zależnych od PPAR-?, które są odpowiedzialne za adipogenezę i utrzymanie funkcji adipocytów, a także wykazały wtórny stan zapalny, insulinooporność oraz upośledzony metabolizm glukozy i lipidów. Odkrycia te są zgodne z hipotezą, że niedobór HSL u ludzi powoduje zmniejszone wytwarzanie endogennych ligandów dla PPAR-y, RXR-? lub obu. Chociaż agoniści PPAR-? są skutecznymi środkami do leczenia cukrzycy typu 2, mogą mieć niepożądane skutki uboczne.24 Nasze wyniki sugerują, że aktywacja HSL z konsekwentnym generowaniem endogennych ligandów dla PPAR-?, RXR-? lub obu może służyć jako alternatywny sposób odwrócenia dyslipidemii i nietolerancji glukozy w zespole metabolicznym i cukrzycy typu 2. Ogólnie rzecz biorąc, nasze odkrycia ujawniają fizjologiczne znaczenie HSL w funkcji adipocytów oraz regulację układowej homeostazy lipidów i glukozy oraz podkreślają poważne metaboliczne konsekwencje upośledzonej lipolizy.
[podobne: poradnia psychologiczna, psychoterapia warszawa, psycholog dziecięcy Warszawa ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: poradnia psychologiczna psycholog dziecięcy Warszawa psychoterapia warszawa