AR-V7 i odporność na enzalutamid i abirateron w raku prostaty AD 11

Ostatecznie, dodanie statusu AR-V7 do modeli regresji, które obejmowały tylko poziomy pełnej długości mRNA receptora androgenowego, spowodowało znaczną poprawę dopasowania modelu do wszystkich ocenianych wyników klinicznych, potwierdzając wartość dodaną statusu AR-V7 w przewidywaniu rezultatów z enzalutamidem. lub abiraterone (tabela S6 w dodatkowym dodatku). Dyskusja
Enzalutamid i abirateron, dwie nowe terapie ukierunkowane na receptor androgenowy, stanowią ważny postęp w leczeniu opornego na kastrację raka prostaty. [4] Jednak?e część mężczyzn nie korzysta z tych leków, a zrozumienie mechanizmy leżące u podłoża oporności na te leki ułatwiłyby wybór alternatywnych terapii (np. chemioterapii) dla takich pacjentów. Stwierdziliśmy, że AR-V7 może być wykryty w wiarygodny sposób z krążących komórek nowotworowych i że wykrycie AR-V7 w komórkach nowotworowych wydaje się być związane z opornością na enzalutamid i abirateron. Ten koncepcyjnie prosty model jest biologicznie wiarygodny, ponieważ białko kodowane przez AR-V7 nie ma domeny wiążącej ligand receptora androgenu (bezpośredni cel enzalutamidu i pośredniego celu abirateronu), pozostając jednocześnie konstytutywnie aktywną jako czynnik transkrypcyjny w ligandzie niezależny sposób.13,16
W naszym badaniu żaden pacjent z pozytywnym wynikiem badania AR-V7 nie odniósł istotnej klinicznej korzyści z leczenia enzalutamidem lub abirateronem. Co więcej, chociaż wykrywanie AR-V7 wiązało się ze zwiększoną ekspresją mRNA receptora androgenowego o pełnej długości, efekt prognostyczny AR-V7 utrzymywał się po dostosowaniu do poziomów pełnej długości mRNA receptora androgenowego. Wreszcie, chociaż wcześniejsze leczenie abirateronem lub enzalutamidem wiązało się z dodatnim wynikiem AR-V7, status AR-V7 pozostawał prognostyczny po dostosowaniu do tego czynnika. Dlatego obecne badania pokazują silny związek między obecnością AR-V7 i opornością na enzalutamid i abirateron. Jeżeli to odkrycie jest uzasadnione przez innych, możliwe jest, że AR-V7 może być użyty jako biomarker do przewidywania oporności na enzalutamid i abirateron oraz w celu ułatwienia selekcji leczenia. Jednak nasze badanie nie dowodzi, że AR-V7 odgrywa rolę w pośredniczeniu w oporności na enzalutamid lub abirateron i pozostaje możliwe, że AR-V7 jest markerem bardziej zaawansowanej choroby lub większego obciążenia chorobą.
Badania przedkliniczne wykazały, że warianty receptora androgenowego występują znacznie częściej w raku gruczołu kancerogennego opornego na kastrację niż w raku prostaty wrażliwym na hormony, 13 że reprezentują jeden potencjalny mechanizm wywołujący pojawienie się fenotypu oporności na kastrację, 10 i że mogą one być odpowiedzialny za progresję opornego na kastrację raka prostaty.14 Badania z udziałem pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty wykazały, że warianty receptora androgenowego często ulegają ekspresji w przerzutach20,21, a wysokie poziomy tych wariantów w tkance przerzutowej wiążą się z szybszą chorobą progresja i krótsze przeżycie specyficzne dla raka niż niskie lub niewykrywalne poziomy.13,16,20 Jednak wszystkie te badania miały charakter retrospektywny i żaden nie uzyskał seryjnych próbek w czasie lub nie badał klinicznego znaczenia wariantów receptorów androgenowych u pacjentów otrzymywanie enzalutamidu lub abirateronu.
Kilka badań wykazało, że chociaż izoformy białek kodowanych przez warianty splicingowe receptora androgenowego są konstytutywnie aktywne, ich funkcja może być zależna od aktywności pełnej długości receptora androgenowego.19 Dlatego pomimo faktu, że izoformy białek kodowane przez receptor androgenu Warianty splicingowe nie mogą być ukierunkowane bezpośrednio przez obecnie dostępne leki, postawiono hipotezę, że hamowanie receptora androgenowego o pełnej długości przez enzalutamid lub abirateron może częściowo odwrócić oporność zależną od wariantów receptora androgenu.
[hasła pokrewne: leczenie chrapania warszawa, terapia cranio-sacralna, agencja statystów ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja statystów leczenie chrapania warszawa terapia cranio-sacralna